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近期要闻

强磁场科学中心对于II 型激酶药物开发认识研究取得进展

来源： 时间：2014-04-30 作者：赵铮

激酶当前被认为是抗肿瘤最重要的药物开发靶点之一，自2001年以来，美国食品药品监督管理局已经批准了23个靶向激酶的抗肿瘤药物。目前以激酶为靶点的药物按照它们结合位点的不同主要可以分为type I, type II 及type III 三大类，其中type I类最为常见，主要靶向于活化状态的激酶；type II 类主要靶向于经典的DFG-out的非活化状态。自经典的type II 类药物格列维（Gleevec）上市后，针对此类药物的开发成为一个热点方向。根据结构分析，传统观点认为 type II 类药物比type I 类药物选择性要好，因为这类药物增加了增强选择性的因素。但是长久以来，type II 类药物是否比type I药物具有更高的选择性，有哪些激酶可以被type II类的激酶药物打击一直是从事药物开发的科研人员高度关注的关键科学问题，但此前还未有详细系统的研究。
 
近日，中科院强磁场科学中心刘青松研究员课题组、英国牛津大学Stefan Knapp 教授以及美国哈佛大学医学院Nathanael S. Gray教授针对这些关键科学问题，利用现有公开数据库和自身药物开发积累，以生物统计分析的方法进行了系统性研究和评述，相关研究结果已在线发表在《美国化学学会化学生物学杂志》。强磁场科学中心副研究员赵铮、博士生吴宏和研究实习员王黎为主要负责人完成了此项工作。
 
通过系统性分析目前已有的晶体结构数据、小分子抑制的选择性数据库，研究团队发现type II 类药物的选择性亦具有很大的变化性，其既可以有很高的选择性，也可以有较低的选择性，与type I 类药物相比，其并不必然具有更高的选择性，这个结论对于激酶药物化学工作者进行type II激酶类药物设计具有重要指导意义。此外，虽然激酶在理论上都存在着DFG-out类型的非活化状态，但到底哪些激酶拥有可以被type II类药物靶向的这种DFG-out类型构象并不是很清楚。研究团队根据小分子药物的选择性数据反向研究了这一问题，分析认为大约220多种激酶可能拥有此种构型，这为药物化学工作者进一步开发type II 类激酶药物分子指明了具体的靶点群。此外，团队所提出的系统性开发type II 类激酶药物设计方法为大规模开发此类抑制剂铺平了道路。
 
文章链接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cb500129t

Type II 抑制剂结合模式及激酶靶标群示意图 
 
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