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通知公告

学术报告——抗击癌症：理解与克制表皮生长因子受体突变导致的非小细胞肺癌

题 目：抗击癌症：理解与克制表皮生长因子受体突变导致的非小细胞肺癌
报告人：云彩红 教授
单 位 ：北京大学系统生物医学研究所
         北京大学基础医学院生物物理学系
邀请人：刘青松 研究员
时 间： 2012.11.22（周四）上午 9:30
地 点： 强磁场中心 201 会议室
报告人介绍：云彩红博士从事结构生物学/生物大分子x-射线晶体学研究工作，兴趣点之一是将三维结构研究应用于指导合理的药物设计。近年来云博士的研究兴趣主要集中在非小细胞肺癌相关的人表皮生长因子受体（EGFR），研究了多种EGFR激酶突变体导致肺癌发生或耐药的分子机理、解析了它们与多种小分子抑制剂的复合物晶体结构，并在此基础上运用多种技术进行了新药的合作研发工作。在此领域他已在Nature、Cancer Cell、Nature Chemical Biology以及PNAS等杂志发表研究论文7篇；并作为主要贡献者之一成功研发了一个可以选择性抑制肺癌相关EGFR T790M耐药性突变的新药前体。这些研究工作迄今已被他人引用570次左右，并得到Cancer Cell和Science Signaling发文好评。
报告摘要：表皮生长因子受体（EGFR）激酶结构域突变是导致非小细胞肺癌的重要病因。此类肺癌大多数对于抗-EGFR的小分子抑制剂类药物敏感，但治疗会最终失败于肿瘤产生耐药性。大约50%的此类肿瘤耐药是由于EGFR激酶发生第二个突变T790M而导致的，我们的前期研究已经阐明了T790M导致肿瘤耐药的分子机理。不可逆抑制是克服EGFR T790M突变导致耐药性的方法之一，但老一代不可逆抑制剂对野生型EGFR的抑制能力远比对耐药性突变体的抑制能力更强，因此导致强烈的副作用而不能用于临床治疗。通过基于三维结构的合理药物设计构建针对EGFR的聚焦小分子库和用耐药性细胞株筛选这一小分子库的方法，我们发现了一个基于嘧啶内核的新型不可逆抑制剂。在体外实验中这一抑制剂抑制耐药性EGFR T790M突变体的能力比老一代药物强30-100倍，而抑制野生型EGFR的能力则比老一代药物弱100倍，显示了对耐药性EGFR T790M突变体优良的选择性。在携带EGFR T790M的耐药性肺癌肿瘤的鼠科动物模型中，这一抑制剂也表现出对肿瘤的强烈抑制而对正常组织没有明显毒性。晶体结构研究很好地解释了为什么这一新型抑制剂有这些优良的性质。这部分工作已经发表在Nature上。

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