中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心坐落于安徽省合肥市风景秀丽的科学岛，2008年4月30日经中国科学院批准成立，依托中国科学院合肥物质科学研究院管理（科发人教字〔2008〕133号），其前身是2005年12月20日成立的“合肥强磁场科学技术研究中心”。中心目标：发展强磁... 更多简介 +
稳态强磁场实验装置（SHMFF）是国家“十一五”重大科技基础设施，由中国科学院合肥物质科学研究院与中国科学技术大学共建，各项任务依托强磁场科学中心开展。装置于2017年通过国家验收，验收专家组一致认为，SHMFF“磁体技术和综合性能达到国际领先水平... 更多简介 +
近日，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心张钠研究员团队依托稳态强磁场实验装置（SHMFF）所属的超导磁体SM3及配套NMR系统，成功解析了第一个由人类端粒DNA与TERRA RNA形成的异分子间杂合型G-四链体（G-Quadruplex，以下简称“GQ”）的原子级三维精细结构。相关研究成果以“A Guanine Ribonucleotide Atypically Adaptive to the Syn Glycosidic Conformation in a Human Telomeric DNA-TERRA RNA Hybrid G-Quadruplex with (3+1) Mixed Strand Orientations Studied by NMR”为题发表于国际期刊Journal of the American Chemical Society。
GQ是由富含鸟嘌呤（G）的核酸序列折叠形成的非经典二级结构，在基因组转录、复制、端粒维持等生物学过程中发挥重要调控功能。生物信息学分析表明，RNA-DNA杂合型G-四链体（RDQ）在人类基因组中的潜在形成位点远超传统GQ，但其高分辨三维结构在PDB数据库中尚未被报道。这使得RDQ相关的功能研究与靶向药物开发严重滞后。此外，RNA GQ长期以来都被认为拓扑结构非常单调。因受其2'-OH的存在，rG残基几乎被锁定在anti构象，使得天然RNA GQ几乎无一例外地被预测折叠成平行拓扑结构。而与之形成鲜明对比的是，DNA GQ则展现出丰富的结构多态性，dG残基可自由地在syn与anti之间切换。当DNA与RNA链共同组装成RDQ时，究竟哪种链主导折叠构型而另外哪种链被迫妥协适应？
该团队通过液体NMR技术，成功解析了由人源端粒DNA链d(GGGTTAGGGTTAGGG)（htel3ΔT）与端粒单重复TERRA RNA链r(UAGGGU)（rP1）组装而成的RDQ全原子三维结构。首次通过实验证实：由于DNA链残基在该RDQ复合物中占据数量优势，其固有的结构多态性“迫使”整个体系采纳（3+1）杂合型拓扑。为满足这一拓扑的立体化学要求，RNA链中的rG23残基不得不妥协地采取syn构象。这一发现打破了“RNA G-四链体中rG只能以anti构象存在”的传统认知，证实了RNA残基在天然RDQ组装中具备此前未曾被预料到的结构可塑性。
此外，RDQ在功能层面展现出双重生物学潜力。一方面，长链RNA及其降解的短链RNA片段可协同促进同源DNA双链解旋并参与R-loop的形成与稳定；另一方面，RDQ的形成为其组成的DNA和RNA链提供核酸酶保护的庇护平台，同时显著延长两者的酶促降解半衰期。因此，该RDQ高分辨三维结构的解析，为理解其在R-loop中的功能机制和端粒保护作用提供了结构基础，也为靶向RDQ的药物设计提供了直观的结构模型。
中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心副研究员付文强与特任副研究员胡文萱为论文共同第一作者，张钠研究员为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、中国博士后基金、国家资助博士后研究人员计划（A档）等基金项目的支持。
论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c03261
图1. RDQ (htel3ΔT/rP1)结构形成的示意图及其对端粒末端的保护作用
图2. 通过液体NMR技术（NOESY与DQF-COSY）确定各个残基的糖环构象
图3. RDQ的拓扑结构与三维精细结构展示
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