中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心坐落于安徽省合肥市风景秀丽的科学岛，2008年4月30日经中国科学院批准成立，依托中国科学院合肥物质科学研究院管理（科发人教字〔2008〕133号），其前身是2005年12月20日成立的“合肥强磁场科学技术研究中心”。中心目标：发展... 更多简介 +
稳态强磁场实验装置（Steady High Magnetic Field Facility，简称SHMFF）是国家发改委支持的“十一五”国家重大科技基础设施。SHMFF法人单位是中国科学院合肥物质科学研究院，共建单位是中国科学技术大学。各项任务以中国科学院强磁场科学中心为依托... 更多简介 +
近日，中科院强磁场科学中心的刘静研究员课题组和刘青松研究员课题组研发出新型针对胃肠间质瘤的c-KIT激酶野生型及广谱突变的小分子抑制剂CHMFL-KIT-64。该成果在线发表于国际药物化学知名期刊Journal of Medicinal Chemistry（DOI: 10.1021/acs.jmed-1301 chem.9b00280）。
胃肠间质瘤（GISTs）是一种较为常见的恶性程度极高的胃肠道癌症。目前，伊马替尼是治疗胃肠间质瘤的临床一线用药，但是一般服药两年后，近90%患者会产生耐药导致肿瘤复发，其中主要的耐药因素是由于c-KIT激酶的耐药性突变所导致。虽然目前临床上克服c-KIT激酶耐药突变的抑制剂有二线用药舒尼替尼和三线用药瑞戈非尼，但它们的临床响应率低，而且舒尼替尼对许多c-KIT突变不敏感。因此临床上对于针对胃肠间质瘤的广谱c-KIT激酶突变抑制剂有强烈的需求。
科研团队通过type II激酶抑制剂的设计合成策略，研发了一种针对c-KIT野生型和大部分突变都有抑制作用的新型小分子抑制剂CHMFL-KIT-64。该化合物对不同突变的胃肠间质瘤细胞系如伊马替尼敏感细胞株GIST-T1和伊马替尼耐药细胞株GIST-5R和GIST-T1 T670I均表现出较强的抗增殖活性。此外，在BaF3工程细胞系上的检测结果显示，CHMFL-KIT-64对于舒尼替尼不敏感的c-KIT D816H/D820E/D820G/D820Y/N822K/Y823D等突变也具有较强的抑制活性。
在动物模型实验中，CHMFL-KIT-64对小鼠c-KIT T670I/D820G/Y823突变的BaF3细胞系移植瘤模型的抑瘤率高达90%以上；其中，在c-KIT-D820G/Y823-BaF3两种移植瘤模型上均展现出优于舒尼替尼的抑瘤效果。此外，在小鼠胃肠间质瘤癌症细胞系GIST-T1/GIST-5R/GIST-882的移植瘤模型上，该抑制剂也展现出很强的抑瘤作用。这些结果表明CHMFL-KIT-64是一种广谱c-KIT激酶突变抑制剂，具备进一步发展成为胃肠间质瘤临床治疗药物的潜力。
该研究获得了国家“万人计划”青年拔尖人才、国家自然科学基金、中科院“个性化药物”先导专项、安徽省重点研发计划等项目的支持。目前，该研究成果已经分别申请了中国发明专利和PCT知识产权保护。
CHMFL-KIT-64（compd. 18）对小鼠移植瘤模型的抑瘤作用
© 1996 - 强磁场科学中心 版权所有 皖ICP备05001008号-11
地址：安徽省合肥市蜀山湖路350号 邮编：230031 电话：0551-65591149 传真：0551-65591149 邮箱：chmfl@hmfl.ac.cn
表格下载